Grégory House est un brillant médecin, spécialiste du diagnostic différentiel. Il résout avec l’aide de son équipe d'experts (Dr. Allison Cameron, Dr. Eric Foreman et Dr. Robert Chase) les cas médicaux les plus mystérieux. Mais House à quelques défauts et non des moindres.
Totalement associable, cynique, il n'a aucun respect pour les autres, ne croit personne et ment à ses patients.

Il ne s'intéresse qu'aux cas les plus sérieux et tente d'éviter les consultations ordinaires qu'il est obligé de faire au sein de l'hôpital.

Arrogant et sur de lui il n’hésite pas à défier sa supérieure, le Dr. Lisa Cuddy et à agir contre l’avis de ses collègues ce qui conduit parfois à l’aggravation de l’état de son patient qu’il finit pourtant toujours par sauver grâce à son talent mais parfois aussi grâce à la chance.

Souffrant d’une claudication de la jambe droite suite à un infarctus il se déplace à l’aide d’une canne. Pour soulager les terribles douleurs de sa jambe il se gave de Vicodin, médicament analgésique dont il est devenu totalement accro.

Ne se plaignant jamais et gérant ses moments intenses de douleurs seul rendent finalement son personnage vulnérable et attachant.